Valproate / Acid Valproic (Depakine)

Valproate là tên gọi thường dùng cho một nhóm thuốc liên quan đến acid valproic, sodium valproate và divalproex sodium. Ban đầu được phát triển và sử dụng như thuốc chống động kinh, valproate cũng có vai trò trong tâm thần học, đặc biệt ở một số trường hợp hưng cảm liên quan đến rối loạn lưỡng cực.

Điều quan trọng là không nên hình dung hưng cảm như một dạng “co giật cảm xúc” và valproate như chiếc phanh đơn giản làm các neuron ngừng hoạt động. Động kinh và rối loạn lưỡng cực là những tình trạng khác nhau về cơ chế bệnh sinh. Một thuốc có thể được sử dụng trong cả hai lĩnh vực vì nó tác động lên nhiều quá trình thần kinh, chứ không phải vì hai bệnh là cùng một hiện tượng.

Valproate cũng là một thuốc cần được sử dụng đặc biệt thận trọng. Bên cạnh các tác dụng phụ tương đối thường gặp như buồn nôn, run, buồn ngủ, rụng tóc hoặc tăng cân, thuốc có thể liên quan đến tổn thương gan, viêm tụy, rối loạn huyết học và nguy cơ rất đáng kể đối với thai nhi. Vì vậy, việc kê đơn, theo dõi và ngừng thuốc cần được thực hiện dưới giám sát y khoa.

Valproate là gì?

“Valproate” không phải lúc nào cũng chỉ một sản phẩm thuốc duy nhất. Tùy quốc gia và chế phẩm, người bệnh có thể gặp những tên như valproic acid, sodium valproate hoặc divalproex sodium. Divalproex sau khi vào cơ thể cũng phân ly thành ion valproate, thành phần có hoạt tính dược lý.

Các chỉ định được phê duyệt cũng có thể khác nhau giữa từng chế phẩm và quốc gia. Chẳng hạn, nhãn FDA hiện hành của Depakote tại Hoa Kỳ bao gồm điều trị các giai đoạn hưng cảm liên quan đến rối loạn lưỡng cực, một số dạng động kinh và phòng ngừa migraine. Trong khi đó, hướng dẫn tại Anh phân biệt rõ giữa sodium valproate, valproic acid và semisodium valproate, đồng thời áp dụng các hạn chế an toàn sinh sản nghiêm ngặt hơn.

Vì thế, khi đọc về valproate trên Internet, cần tránh giả định rằng mọi sản phẩm chứa valproate đều có cùng chỉ định hoặc được sử dụng theo cùng một cách ở mọi quốc gia.

Valproate có vai trò gì trong rối loạn lưỡng cực?

Bằng chứng tốt nhất trong tâm thần học nằm ở điều trị hưng cảm cấp ở người trưởng thành. Tổng quan Cochrane gồm 25 nghiên cứu với 3.252 người tham gia kết luận valproate hiệu quả hơn giả dược trong hưng cảm cấp ở người lớn. Tuy nhiên, bằng chứng không cho thấy thuốc luôn vượt trội các thuốc chống hưng cảm khác.

Đây là lý do cách gọi valproate là “thuốc tuyến đầu tốt nhất” hoặc “giải pháp thay thế hoàn hảo cho lithium” không chính xác. Ví dụ, hướng dẫn NICE hiện khuyến nghị một số thuốc chống loạn thần khi người trưởng thành xuất hiện mania hoặc hypomania mà chưa dùng thuốc chống loạn thần hay mood stabilizer. Nếu những lựa chọn này không đủ hiệu quả, lithium có thể được cân nhắc, sau đó valproate có thể được xem xét khi lithium không phù hợp.

Đối với điều trị dài hạn, NICE vẫn xem lithium là lựa chọn dược lý đầu tay trong nhiều trường hợp rối loạn lưỡng cực. Valproate có thể có vai trò trong những kế hoạch khác, nhưng quyết định phụ thuộc vào tiền sử đáp ứng, tác dụng phụ, tình trạng sinh sản và các thuốc đang sử dụng.

Điều này cũng bác bỏ một nhận định phổ biến rằng valproate chắc chắn “vượt trội lithium” trong rapid cycling. NICE hiện khuyến nghị người có rapid cycling bipolar disorder được tiếp cận những can thiệp tương tự các dạng lưỡng cực khác vì chưa có bằng chứng mạnh cho một chiến lược điều trị riêng biệt chỉ dựa trên rapid cycling.

Valproate hoạt động như thế nào?

Cơ chế tạo ra tác dụng điều trị của valproate chưa được xác định hoàn toàn. Đây là điểm cần nhấn mạnh vì những sơ đồ dược lý trên mạng thường tạo cảm giác rằng chúng ta đã biết chính xác thuốc “nhấn vào ba nút” nào trong não.

Nhãn FDA của divalproex cho biết cơ chế tạo ra hiệu quả điều trị chưa được thiết lập, mặc dù tác dụng chống động kinh được cho là có thể liên quan đến sự gia tăng nồng độ GABA trong não. GABA là một trong những chất dẫn truyền thần kinh ức chế quan trọng của hệ thần kinh trung ương.

Các nghiên cứu dược lý và tiền lâm sàng còn cho thấy valproate có thể ảnh hưởng đến nhiều quá trình khác, bao gồm kênh ion phụ thuộc điện thế và hoạt động của enzyme histone deacetylase, hay HDAC. Những tác động này có thể liên quan đến tính kích thích của neuron, biểu hiện gene và nhiều con đường tín hiệu tế bào.

Do đó, không nên diễn giải rằng valproate đơn giản “làm não ngập GABA”, “tắt các neuron hưng cảm” hoặc “thiết lập lại gene”. Đây là những cách diễn đạt vượt xa mức độ chắc chắn của bằng chứng.

Valproate còn được sử dụng cho những tình trạng nào?

Ngoài tâm thần học, valproate có lịch sử sử dụng lâu dài trong điều trị động kinh. Một số chế phẩm cũng được phê duyệt để phòng ngừa migraine. Cần phân biệt phòng ngừa với điều trị cơn migraine đang xảy ra, vì nhãn FDA của Depakote không cho thấy thuốc có ích như một thuốc cắt cơn migraine cấp.

Valproate có dùng để kiểm soát hung hăng hoặc BPD không?

Valproate từng được nghiên cứu và sử dụng ngoài nhãn đối với một số hành vi như gây hấn hoặc bốc đồng. Tuy nhiên, điều đó không có nghĩa đây là chỉ định chuẩn cho mọi người có những triệu chứng này.

Đặc biệt với rối loạn nhân cách ranh giới, hay BPD, NICE khuyến nghị không sử dụng thuốc đặc hiệu để điều trị chính BPD hoặc các hành vi riêng lẻ như bất ổn cảm xúc, tự hại hay hành vi nguy cơ. Thuốc có thể vẫn được dùng khi có một bệnh đồng mắc cần điều trị, nhưng đây là một câu hỏi khác.

Vì vậy, không nên giới thiệu valproate như một thuốc phổ quát để “kiểm soát xung động và giận dữ”.

Tác dụng phụ thường gặp của Valproate

Giống nhiều thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương, valproate có thể gây các tác dụng không mong muốn ở nhiều cơ quan. Không phải người dùng nào cũng gặp tất cả các phản ứng này, đồng thời mức độ phụ thuộc vào chế phẩm, liều, các thuốc dùng kèm và đặc điểm cá nhân.

Việc một người gặp một tác dụng phụ không có nghĩa họ nên tự dừng thuốc. Mức độ nghiêm trọng, lợi ích đang nhận được và nguy cơ tái phát của bệnh nền đều cần được cân nhắc trong quyết định điều chỉnh điều trị.

Những cảnh báo nghiêm trọng cần biết

Nhãn FDA của Depakote có boxed warning đối với ba nhóm nguy cơ lớn gồm độc tính gan, nguy cơ đối với thai nhi và viêm tụy. Ngoài ra, nhãn thuốc còn đề cập đến các vấn đề như giảm tiểu cầu, tăng ammonia máu, phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và nguy cơ ý nghĩ hoặc hành vi tự sát liên quan đến nhóm thuốc chống động kinh.

Độc tính gan

Tổn thương gan nghiêm trọng, kể cả trường hợp tử vong, đã được báo cáo với valproate. Nguy cơ đặc biệt đáng chú ý trong những tháng đầu điều trị và cao hơn ở một số nhóm, chẳng hạn trẻ dưới hai tuổi hoặc người có một số rối loạn ty thể.

Các dấu hiệu như mệt bất thường, chán ăn rõ, nôn kéo dài, vàng da hoặc những biểu hiện nghi ngờ bệnh gan cần được đánh giá y khoa thay vì chờ tới lần khám định kỳ.

Viêm tụy

Viêm tụy liên quan đến valproate hiếm nhưng có thể nghiêm trọng và đã có trường hợp đe dọa tính mạng. Đau bụng dữ dội, buồn nôn hoặc nôn kéo dài trong khi đang dùng thuốc là những triệu chứng cần được đánh giá sớm.

Rối loạn máu và tăng ammonia

Valproate có thể ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu. Thuốc cũng có thể gây hyperammonemia, tức tăng ammonia máu, đôi khi xuất hiện dù xét nghiệm chức năng gan không bất thường. Lú lẫn mới xuất hiện, ngủ gà bất thường, nôn hoặc thay đổi trạng thái tinh thần cần được xem xét trong bối cảnh này.

Vì sao Valproate đặc biệt đáng lo trong thai kỳ?

Nguy cơ thai kỳ là một trong những vấn đề an toàn quan trọng nhất của valproate. Dữ liệu trên người cho thấy phơi nhiễm valproate trong tử cung làm tăng nguy cơ các dị tật bẩm sinh lớn, đặc biệt là dị tật ống thần kinh. Các nghiên cứu dịch tễ học cũng ghi nhận nguy cơ điểm IQ thấp hơn và một số rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ phơi nhiễm.

Nhãn FDA hiện hành chống chỉ định valproate để phòng migraine ở người đang mang thai và ở phụ nữ có khả năng mang thai nhưng không sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả. Đối với động kinh hoặc rối loạn lưỡng cực, FDA khuyến nghị không sử dụng ở người đang mang thai hoặc có kế hoạch mang thai trừ khi các lựa chọn khác không kiểm soát đủ bệnh hoặc không thể chấp nhận được.

Điểm quan trọng là nguy cơ của thuốc không đồng nghĩa người đang mang thai nên tự dừng valproate ngay lập tức. Đặc biệt ở người điều trị động kinh, ngừng đột ngột có thể gây tái phát cơn nặng và gây nguy hiểm cho cả người mẹ lẫn thai nhi. Bất kỳ thay đổi nào cũng cần được thực hiện cùng bác sĩ.

Nam giới dùng Valproate có cần lưu ý khi muốn có con?

Đây là lĩnh vực đã có những cập nhật an toàn gần đây. EMA năm 2024 đưa ra các biện pháp phòng ngừa sau khi dữ liệu quan sát gợi ý khả năng tăng nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở con của nam giới dùng valproate trong ba tháng trước khi thụ thai. Cơ quan này nhấn mạnh đây là nguy cơ tiềm năng cần được trao đổi, không phải quan hệ nhân quả đã được chứng minh chắc chắn.

Một số quốc gia châu Âu hiện khuyến nghị nam giới dùng valproate trao đổi với chuyên gia khi có kế hoạch sinh con và cân nhắc biện pháp tránh thai trong quá trình điều trị cũng như một khoảng thời gian sau khi ngừng thuốc. Quy định cụ thể khác nhau giữa các quốc gia, vì vậy người dùng tại Việt Nam nên trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị thay vì tự áp dụng một hướng dẫn nước ngoài hoặc tự ngừng thuốc.

Valproate có liên quan đến PCOS và khả năng sinh sản không?

Rối loạn kinh nguyệt, tăng androgen và hội chứng buồng trứng đa nang đã được báo cáo ở người sử dụng valproate, đặc biệt trong một số quần thể phụ nữ trẻ. Tuy nhiên, nguy cơ cá nhân phụ thuộc vào nhiều yếu tố và không thể kết luận rằng bất kỳ ai dùng valproate cũng sẽ phát triển PCOS.

Nhãn FDA cũng ghi nhận các báo cáo sau lưu hành liên quan đến ảnh hưởng khả năng sinh sản ở nam giới như giảm số lượng hoặc vận động của tinh trùng. Đây là thêm một lý do để kế hoạch sinh sản trở thành một phần của cuộc trao đổi về lợi ích và rủi ro khi valproate được sử dụng dài hạn.

Dùng Valproate cần theo dõi những gì?

Kế hoạch xét nghiệm cụ thể phụ thuộc vào chẩn đoán, chế phẩm, bệnh nền và hướng dẫn tại nơi điều trị. Ví dụ, NICE khuyến nghị trước khi bắt đầu valproate trong điều trị rối loạn lưỡng cực cần đánh giá cân nặng hoặc BMI, công thức máu và chức năng gan.

NICE cũng khuyến nghị lặp lại cân nặng hoặc BMI, công thức máu và xét nghiệm chức năng gan sau khoảng sáu tháng và sau đó định kỳ hằng năm. Tuy nhiên, xét nghiệm có thể cần thực hiện sớm hơn khi xuất hiện triệu chứng bất thường hoặc yếu tố nguy cơ mới.

Nồng độ valproate trong máu cũng có thể được sử dụng trong một số tình huống, nhưng NICE không khuyến nghị đo thường quy ở mọi lần khám nếu thuốc vẫn hiệu quả, người bệnh tuân thủ tốt và không có dấu hiệu độc tính.

Valproate có những tương tác thuốc đáng chú ý nào?

Valproate có thể tương tác với nhiều thuốc. Một ví dụ đặc biệt quan trọng trong tâm thần học và thần kinh học là lamotrigine. Valproate có thể làm thay đổi chuyển hóa lamotrigine, vì vậy việc phối hợp cần được người kê đơn quản lý cẩn thận.

Ngược lại, một số kháng sinh nhóm carbapenem có thể làm nồng độ valproate giảm mạnh và dẫn đến mất kiểm soát cơn động kinh. Phối hợp với topiramate cũng được liên hệ với tăng ammonia máu và bệnh não.

Đây là lý do người đang dùng valproate nên cung cấp danh sách đầy đủ các thuốc kê đơn, thuốc không kê đơn và thực phẩm bổ sung cho bác sĩ hoặc dược sĩ thay vì đánh giá tương tác chỉ dựa trên từng thuốc riêng lẻ.

Valproate có làm người bệnh “mất cảm xúc” hoặc mất sáng tạo không?

Một số người sử dụng thuốc ổn định khí sắc mô tả cảm giác ít năng lượng hơn, chậm hơn hoặc khác so với giai đoạn khí sắc tăng cao. Những trải nghiệm này cần được lắng nghe nghiêm túc vì chúng có thể phản ánh tác dụng phụ, mức an thần, thay đổi khí sắc hoặc sự khác biệt giữa trạng thái hưng cảm và trạng thái ổn định.

Tuy nhiên, không nên giải thích rằng người rối loạn lưỡng cực “nghiện dopamine của hypomania”. Việc không tuân thủ điều trị có nhiều nguyên nhân, bao gồm tác dụng phụ, cảm giác đã khỏi bệnh, thiếu nhận thức về bệnh, kỳ thị, khó khăn tài chính, sự phức tạp của phác đồ và cảm nhận rằng thuốc ảnh hưởng đến bản sắc hoặc năng lượng.

Giáo dục tâm lý vì vậy nên là một quá trình hợp tác. Nếu một người cảm thấy thuốc khiến mình chậm chạp, mất động lực hoặc khó suy nghĩ, mục tiêu không phải thuyết phục họ rằng cảm giác ấy “chỉ là tưởng tượng”. Thông tin này cần được đưa trở lại cho bác sĩ để đánh giá tác dụng phụ, bệnh nền và các lựa chọn điều trị.

Có được tự ngừng Valproate khi đã thấy ổn không?

Không nên tự ý ngừng valproate. Nếu thuốc đang kiểm soát động kinh, ngừng đột ngột có thể làm tăng nguy cơ tái phát cơn. Trong rối loạn lưỡng cực, việc dừng một thuốc đang giúp duy trì ổn định cũng có thể làm tăng nguy cơ tái phát khí sắc.

Nếu cần đổi thuốc vì tác dụng phụ, thai kỳ, kế hoạch sinh con hoặc điều trị không còn phù hợp, quá trình thay đổi nên được lên kế hoạch cùng người kê đơn. Tốc độ và cách chuyển thuốc phụ thuộc vào lý do sử dụng, nguy cơ tái phát và thuốc thay thế.

Thuốc có cần kết hợp với tâm lý trị liệu không?

Trong rối loạn lưỡng cực, thuốc và can thiệp tâm lý không phải hai lựa chọn cạnh tranh loại trừ nhau. Thuốc có thể đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát hưng cảm và phòng tái phát, trong khi các chương trình tâm lý có thể hỗ trợ nhận diện dấu hiệu sớm, duy trì nhịp sinh hoạt, quản lý stress, tăng hiểu biết về bệnh và cải thiện khả năng tuân thủ kế hoạch điều trị.

Tuy nhiên, không có một công thức “Valproate + CBT hoặc DBT là phác đồ hoàn hảo”. Loại trị liệu phù hợp phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, mục tiêu và vấn đề đi kèm. Một kế hoạch điều trị tốt cần được cá nhân hóa thay vì áp dụng một bộ đôi cố định cho tất cả mọi người.

Lưu ý học thuật

Lời kết

Valproate là một ví dụ điển hình cho việc một thuốc không thể được hiểu chỉ qua nhãn “chống động kinh” hay “ổn định khí sắc”. Nó có nhiều tác động lên hệ thần kinh và có vai trò được chứng minh trong một số tình trạng, đặc biệt là động kinh và hưng cảm cấp ở người trưởng thành.

Đồng thời, lợi ích của valproate phải được đặt cạnh một hồ sơ an toàn đáng lưu ý. Tổn thương gan, viêm tụy, rối loạn máu và đặc biệt là nguy cơ đối với thai nhi khiến đây không phải thuốc phù hợp để tự thử, tự tăng giảm hoặc tự ngừng.

Vì vậy, câu hỏi quan trọng không chỉ là “Valproate có mạnh không?”, mà là thuốc đang được sử dụng cho mục tiêu nào, lợi ích hiện tại là gì, những nguy cơ nào cần theo dõi và liệu nó có còn là lựa chọn phù hợp với người đang dùng hay không?

Câu hỏi thường gặp về Valproate

Tài liệu tham khảo học thuật